Binyrene


posted October 26, 2013 by Lars-Kristian Eriksen

Binyrene (glandulae suprarenales) ligger som en trekantet hatt på toppen av hver sin nyre, og veier ca 8 – 10 gram til sammen. Begge binyrene kan deles inn i barken (cortex) og margen (medulla), hvor barken utgjør ca 90%. Binyrebarken inneholder store mengder kolesterol som brukes i produksjonen av hormoner, og har derfor en gulaktig farge. Binyremargen er egentlig en del av det sympatiske nervesystemet (“Fight or flight”), bortsett fra at de postganglionære cellene mangler utløpere. Når de blir stimulert av sympatiske, preganglionære fibre, frigjør de sine hormoner. Effekten av disse hormonene er nesten det samme som direkte stimuli av det sympatiske nervesystemet. 

Binyrebarken produserer mange hormoner, som med et fellesnavn kalles kortikoider. Navnet skyldes at de produseres i binyrenes cortex (korteks) og tilhører hormongruppen steroider. Binyrebarkens hormonproduksjon er livsviktig, og dersom denne opphører vil vedkommende kunne dø iløpet av få dager om en ikke straks starter behandling med kortikoider.

Skjermbilde 2013-10-25 kl. 17.30.44Binyrebarken kan deles inn i tre ulike soner som produserer hver sin gruppe kortikoider:

  • Zona glomerulosa – barkens ytterste lag og består av tynt lag med celler rett under kapselen som dekker binyrene. De utgjør ca 15% av barken, og er de eneste cellene som produserer mineralkortikoider, hvor aldosteron er det viktigste. Årsaken til det er at de inneholder et enzym kalt andosteron syntase. Sekresjon styres av den ekstracellulære konsentrasjonen av Kalium (K+) og angiotensin 2, hvor begge to stimulerer til økt sekresjon
  • Zona fasiculata – barkens midterste og største lag, utgjør ca 75% av barken og produserer glukokortikoider, hvor kortisol er det viktigste. I tillegg skiller den ut små mengder androgener og østrogen (kvinnelig kjønnshormon). Sekresjon styres hovedsaklig av hypothalamus – hypofyse – aksen, via /ACTH-RH/ACTH.
  • Zona reticularis – barkens innerste lag og utgjør ca 10%. Produserer androgenene dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosulfat (DHAs) og androstendion. Mekanismene for sekresjon i zona reticularis er langt på vei like godt forstått som for de to andre lagene.

Kortikoidene produseres alle fra kolesterol, og har derfor den samme grunnstrukturen. Cellene i binyrebarken kan selv produsere en liten mengde kolesterol fra acetat, men det meste (80%) får de tilført fra lipoproteiner som sirkulerer rundt i blodet. Lipoproteinet LDL binder seg til sine membranreseptorer og leverer fra seg kolesterol til binyrene som tar det opp ved endocytose. Kolesterolet frigjøres så intracellulært og lagres til senere bruk i syntesen av steroidhormoner. Kortikoidene produseres trinnvis ved omdanning av kolesterol, og de fleste trinnene reguleres av cytokrom p-450-enzymer. Disse er lokalisert i mitokondriene og i endoplasmatisk retikulum og katalyserer en rekke kjemiske reaksjoner, hovedsaklig hydroksyleringer som leder til danningen av de biologisk aktive kortikoidene. Årsaken til at de ulike lagene danner kortikoider med ulike egenskaper, er at de består av forskjellige kortikoiddannende enzymer.

Det første trinnet i omdanningen fra kolesterol er omdanningen av kolesterolets sidekjede, noe som reguleres ved hjelp av et enzym kalt kolesterol desmolase som tilhører en gruppe enzymer kalt cytokrom p-450 side chain cleavage system (P-450scc). Dette omdanner kolesterol til pregnenolon, og er også det hastighetsbegrensede trinnet i syntesen av alle kortikoidene. Den videre omdanningen til de respektive hormonene kan du se på bildet under. Kortikoidene er små og fettløselige, og diffunderer derfor ut av cellene og spres i kroppen så snart de er produsert. Når de ulike cellene derfor skal øke sekresjonen sin, må selve produksjonen stimuleres. I blodet transporteres de ulike kortikoidene bundet til transportproteiner.

bilde

Mineralkortikoidene

Det viktigste mineralkortikoidet er aldosteron, og det har en sentral rolle i reguleringen av mineraler i kroppen. I blodet sirkulerer ca 60% av aldosteron bundet til kortisolbindende globulin (CBG) og albumin. Bindingen til transportproteinene er relativt løs, noe som gjør at plasmahalvlivet kun er på ca 20 minutter. Aldosteron tas opp i leveren hvor det inaktiveres ved å bindes til glukoronsyre og skilles ut i urinen (ca. 75%) og avføringen (ca. 25%). Normal blodkonsentrasjon av aldosteron er ca 6 nanogram/100ml, men dette kan variere veldig, og er avhengig av flere faktorer, deriblant kostfaktorer som inntak av Na+ og K+. Gjennomsnittlig sekresjonshastighet fra binyrebarken er 15 µg/dag.

Aldosteronsyntesen og sekresjonen styres av flere ting, men den normalt viktigste regulatoren er renin-angiotensin 1-angiotensin 2-systemet (RAAS). Dette er en kaskadereaksjon som settes i gang ved følgende forhold:

  • Redusert mengde natrium i nyretubuli
  • Fall i blodtrykk som fører til:
    • Lav filtrasjon av preurin pga lavt blodtrykk
    • Kraftig sympatisk stimulering av nyrene pga. fall i blodtrykk
    • Kraftig dilatasjon av afferent arteriole i nyrene pga. fall i blodtrykk

Reaksjonen starter ved at et område i nyrene som kalles Macula Densa registrerer at blodtrykket faller. Disse cellene vil så stimulerer noen nærliggende glatte muskelceller kalt de jukstaglumerulære cellene til å produsere et enzym kalt renin. Renin vil følge blodstrømmen hvor det spalter av en del av et protein kalt angiotensinogen. Angiotensinogen omdannes da til angiotensin 1, og vil følge blodstrømmen videre til lungene hvor et annet enzym, angiotensin converting enzym (ACE), omdanner det til angiotensin 2. Angiotensin 2 har en rekke effekter som vi ikke skal gå nærmere inn på her, men hensikten er å øke blodtrykket. Én av måtene det gjøres på er å stimulerer binyrebarkens Zona glomerulosa til å øke produksjonen av aldosteron. Dette skjer ved at angiotensin 2 binder seg til spesifikke membranreseptorer som aktiverer fosfolipase C, noe som fører til danning av to intracellulære budbringere, IP3 og diacylglyserol. Disse to vil sammen formidle den stimulerende virkningen av angiotensin 2, og føre til økt mobilisering av lagret kolesterol, noe som vil øke substrattilførselen til cyt p-450scc.

Skjermbilde 2013-10-25 kl. 17.34.14

I tillegg til RAAS vil aldosteron stimuleres av følgende:

  • Ekstracellulær konsentrasjon av kalium (K+) – Konsentrasjonen her er normalt på 3,5 – 4 mmol/l og virker direkte på aldosteronproduksjonen. Økt K+ konsentrasjon vil depolarisere membranen slik at det åpnes spenningsstyrte Ca2+-kanaler. Dette vil føre til økt mengde Ca2+ intracellulært, noe som vil stimulere til økt aldosteronproduksjon. En økning på bare 0,1 ekstracellulært K+ vil kunne øke aldosteronkonsentrasjonen i plasma med ca 30%, mens en reduksjon på o,3 mmol/l vil kunne føre til at aldosteronproduksjonen synker med ca 40%.
  • ACTH fra hypofysen stimulerer normalt sett kortisolproduksjonen, men vil forbigående kunne øke produksjon av aldosteron også. Den fysiologiske betydningen av dette er uklar, men det kan se ut som ACTH fungerer som en slags “døråpner”, hvor selv små mengder er nok til å tillate ubegrensede mengde aldosteron til å sekreres, mens fravær av ACTH nesten blokkerer sekresjon.
  • Lav pH i blod vil også kunne stimulerer til økt produksjon av aldosteron.
  • Økt mengde Na+ vil kunne gi en beskjeden hemming av sekresjon av aldosteron.

Aldosterons effekt:

  • aldosteronØker produksjon Na+-/K+-pumper slik at mer Na+ reabsorberes fra nyrene, og mer K+ skilles ut. Dette skjer ved at aldosteron diffunderer inn i epitelcellene i nyretubuli og binder seg til en reseptor kalt mineralkortikoid reseptor (MR) (se bildet til høyre). Denne reseptoren er svært spesifikk for aldosteron, men kan også binde til seg kortisol, noe som forklarer kortisols mineralkortikoidvirkning. Epitelcellene i nyrene har derimot et enzym kalt 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, som omdanner det meste av kortisol til kortison, som har langt svakere mineralkortikoid virkning. Når aldosteron binder seg til MR vil aldosteron-reseptor-komplekset diffundere inn i kjernen, hvor det stimulerer til økt proteinsyntese av blant annet Na+ -/K+ – pumper. Produksjonen av dette tar litt tid, og merkbar effekt vil ikke kunne oppnås før etter ca 45 minutter.
  • Øker permeabiliteten for Na+ og K+ i nyrecellenes membran ved at samme prosedyre som beskrevet i punktet over øker produksjon av Na+ -kanaler i den delen av cellemembranen som ligger inntill nyrenes tubuli.  Pga økt aktivitet i Na+ -/k+ -pumpene er konsentrasjonen av Na+ lav intracellulært. Større mengde Na+ vil derfor diffundere ut av nyretubuli og inn i epitelcellene hvor det pumpes tilbake til ekstracellulærvæsken. Produksjonen av dette tar litt tid, og merkbar effet vil ikke kunne oppnås før etter ca 45 minutter.
  • Aldosteron har også samme virkning på svettekjertler og spyttkjertler, og gir reabsorpsjon av Na+ og sekresjon av K+. I colon vil det også absorberes mer Na+.
  • Øker utskillelsen av H+ i nyrene, aldosteron påvirker derfor også kroppens syre-/basebalanse.
  • Stimulerer til utslipp av ADH fra nevrohypofysen, slik at reabsorbsjonen av vann fra nyrene økes.
  • Nyere studier har vist at aldosteron, ikke nødvendigvis bare påvirker reabsorbsjon via endring av genuttrykk, men også ved å binde seg til membranreseptorer. Dette skjer iløpet av få minutter, men den fysiologiske betydningen av  det er ennå ikke kjent.

For å oppsummere vil det bety at aldosteronproduksjonen økes ved fallende blodtrykk, økt pH i blod, økt konsentrasjon av K+ i blod eller lite filtrert Na+. Effektene til aldosteron vil være å øke blodtrykket ved å reabsorbere mer Na+ fra preurinen og dermed også reabsorbere mer vann, senke konsentrasjonen av K+ i blodet og senke pH.

Glukokortikoider

Glukokortikoidene produseres i binyrebarkens midterste lag, zona fasiculata, og det viktigste er kortisol. Dette er kroppens stresshormon og reguleres av ACTH (adrenokortikotropt hormon) fra hypofysens forlapp. Navnet glukokortikoid kommer av denne hormongruppens sentrale rolle i omsetningen av glukose. Kortisol siruklerer i blodet bundet til kortisolbindende globulin (CBG), og har et plasmahalvliv på ca 70 minutt.

Produksjonen av kortisol reguleres som nevnt av ACTH fra hypofyseforlappen, mens ACTH igjen stimuleres av ACTH-RH (RH = releasing hormone) fra hypothalamus. Kortisol har negativ feedback, først og fremst til hypofysen, men også til hypothalamus. ACTH vil slippes ut i blodet fra hypofysens  forlapp, og binde seg til membranreseptorer på de glukokortikoidproduserende cellene i binyrebarken. Dette vil føre til aktivering av adenylsyklase og økt intracellulær danning av cAMP, som gir økt mobilisering av lagret kolesterol og dermed økt substrattilførsel til P-450scc enzymet, kolesterol desmolase. Sekresjon av ACTH varierer gjennom døgnet og er størst sent på natten og tidlig på morgenen, og lavest på kvelden. I stress-situasjoner øker konsentrasjonen av kortisol i plasma, og døgnvariasjonene blir mindre uttalt eller forsvinner helt.

Skjermbilde 2013-10-24 kl. 08.31.54

 

Etter hvert som kortisolmolekylene produseres vil de diffundere ut av cellene i binyrebarken til blodbanen. Der vil de følge blodstrømmen til sine målceller hvor de binder seg til sine intracellulære reseptorer. Kortisol-reseptor-komplekset vil så transporteres til cellekjernen hvordet bindes til DNA og virker ved å stimulere eller hemme transkripsjon av bestemte gener. Kortisol er et livsviktig hormon og virker på alle celler i kroppen vår.

Kortisol virker på følgende måter:

  • Stimulerer til nedbryting av proteiner og fett, slik at konsentrasjonen av aminosyrer og fettsyrer i blod øker. Aminosyrene benyttes først og fremst til nydanning av glukose via glukoneogenesen, mens fettsyrene i stor grad brukes til ATP-produksjon (ATP er kroppens energimolekyl), slik at glukosebruken reduseres. Kortisol vil dermed kunne øke mengden glukose i blodet og stimulere til økt glykogeninnlagring i leveren. I langvarige sultperioder er kortisol helt avgjørende for individets overlevelse ved å bidra til at glukosekonsentrasjonen i blodet opprettholdes.
  • Kortisol er kroppens viktigste stresshormon, og konsentrasjonen i blodet øker kraftig når kroppen utsettes for kraftige påkjenninger. Kortisol forsterker også den blodtrykksøkende effekten til noradrenalin (nevrotransmitter i det sympatiske nervesystemet), noe som er svært viktig for å unngå sjokk i situasjoner med blodtrykksfall. Kortisol er dermed viktig for å opprettholde et normalt blodtrykk.
  • Kortisol hemmer DNA-syntesen og øker proteinnedbryting i mange vev, noe som gjør at kortisol har veksthemmende effekt. Veksthemmingen  har bare betydning om produksjonen av kortisol er større enn normalt og vedvarer over en lengre periode. Dette er også en del av kroppens stressforsvar, hvor det er viktig at kroppens ressurser brukes til å dekke cellenes basale enrgibehov, og ikke brukes til vekst.
  • Kortisol i høye konsentrasjoner har anti-innflammatorisk effekt. Vevsskade utløser en rekke lokale faktorer, blant annet prostaglandiner, som framkaller en inflammasjon, eller betennelsesreaksjon, på skadestedet. Kortisol hemmer produksjon av prostaglandiner og reduserer tilstrømning av hvite blodceller til betennelsesstedet, noe som vil redusere betennelsesreaksjonen. Den anti-innflammatoriske effekten er også viktig i stressituasjoner, da den beskytter kroppen mot at betennelsesprosessen får et for voldsomt forløp, fordi det kan føre til store vevsskader.
  • Høye konsentrasjoner av kortisol reduserer også antall lymfocytter i blodet og fører til at mengden lymfoid vev reduseres. Det resulterer i nedsatt antistoffproduksjon, slik at kortisol også hemmer immunsystemet.
  • Kortisol påvirker også de samme reseptorene som mineralkortikoider, og vil dermed også kunne regulere væskebalansen og føre til at kroppen holder på mer vann.

Kreftpasienter som er døende kan med høye doser av kortisol forlenge livet med uker til måneder ved at kortisol hjelper kroppen til å ta ut sine aller siste ressurser. Kortisol er også mye brukt innen idrett, da det demper betennelsesreaksjoner og gjør at utøveren kan delta i konkurranse med så lite smerte som mulig.

rotte

Som nevnt lenger oppe reguleres sekresjonen av glukokortikoider av ACTH fra hypofysen, noe som følger faste variasjoner gjennom døgnet. Ulike stress-situasjoner vil derimot kunne påvirke denne døgnvariasjonen av ACTH, og føre til en enormt stor økning i sekresjon av glukokortikoider. Bildet til høyre viser sekresjon og blodkonsentrasjon av kortikosterone (rotter har kortikosterone i stedet for kortisol) hos en rotte før og etter brudd på fibula og tibia.

Ulike typer stress som kan utløse sekresjon av kortisol:

  • Nesten alle slags mulige traumer
  • Infeksjon
  • Svært høy eller svært lav temperatur
  • Injeksjon av noradrenalin eller andre lignende hormoner
  • Kirurgi
  • Injeksjon av vevsødeleggende substanser under huden

Androgener

Zona reticularis, barkens innerste lag produserer kortikoider med androgen virking. Dette er steroidhormoner med samme biologiske virkning som det mannlige kjønnshormonet, testosteron. De viktigste binyreandrogenene er dehydroepiandrosulfat (DHAs), dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstendion, og disse sirkulerer i blodet bundet til seksualhormonbindende globulin (SHBG) og albumin. Binyrebarkandrogenene har på molar basis liten androgen virkning sammenliknet med testosteron, og avhenger derfor i stor grad av å omdannes til testosteron i målorganene.

 Sekresjon av binyrebarkandrogener reguleres først og fremst av ACTH fra hypofysens forlapp, og disse hormoene vil derfor følge samme døgnvariasjon som glukokortikoidene. Unntaket her er DHAs, som er det kortikoidet som sirkulerer i blodet i høyest konsentrasjon, og hvor reguleringen er uavhengig av ACTH og lite kjent. Som nevnt er binyrebarkandrogenene langt mindre virksomme enn testosteron, og den fysiologiske virkningen hos menn er usikker. Hos kvinner er derimot binyrebarkandrogenene viktige for normal kjønnsbehåring. Binyrebarkandrogenene kan også omdannes til østrogener, noe som først og fremst skjer i fettvev og lever. Omdanningen reguleres av enzymkomplekset aromatase. Dette er særs viktig hos kvinner etter menopausen, da dette er kvinnenes største kilde til østrogener, og derfor av stor betydning for å redusere nedbryting av benvev og utvikling av osteporeose.

 Binyremargen

I binyremargen produseres det adrenalin og noradrenalin fra aminosyren tyrosin. Disse kalles sammen for katekolaminer. Margen er egentlig en del av det sympatiske nervesystemet, som spiller en sentral rolle når vi er i stressede situasjoner. I biologisk forstand er stress en fellesbetegnelse på stimuli som nervesystemet tolker som en trussel eller mulig fare. Normalt vil det produseres fem ganger mer adrenalin enn noradrenalin, og dette skilles da ut når vi er redd, skal prestere noe ekstraordinært eller kroppen er i en stresset situasjon. Alt adrenalin vi finner i blodet stammer fra binyremargen, mens det meste av noradrenalinet kommer fra frigjøring i det sympatiske nervesystemet. De fleste organer som påvirkes av adrenalin, er også innervert med nervefibre fra det sympatiske nervesystemet. Det betyr at margens adrenalinproduksjon, i motsetning til barkens produksjon av kortikoider, ikke er livsviktig.

Det første trinnet i syntesen av adrenalin, og det hastighetsbegrensede, er at enzymet  tyrosinhydroksylase katalyserer omdanningen av tyrosin til dihydroksifenylalanin. Hastigheten i denne katalyseringen styres av det sympatiske nervesystemet. Videre vil dihydroksifenylalanin omdannes til dopamin, og så til noradrenalin. Omdanningen av noradrenalin til adrenalin stimuleres av sirkulerende kortisol fra binyrebarken. Etter produksjon vil katekolaminene lagres i vesikler, før de skilles ut via eksocytose. Plasmahalvlivet er kun 1-3 minutte, så katekolaminene brytes raskt ned, da de sirkulerer i fri form. Før katekolaminene skilles ut via nyrene, må de metaboliseres. Dette skjer hovedsaklig i lever eller nyrene, hvor hovedmetabolitten, vanillinmandelsyre (VMA), dannes ved deaminering av katekolaminene. VMA skilles ut via nyrene sammen med små mengder adrenalin og noradrenalin.

Sekresjonen av katekolaminer stimuleres av aktivitet i det sympatiske nervesystemet, og er ikke underlagt negativ feedback. Normalt er sekresjonen svært lav, men under kraftig stress kan sekresjonen øke raskt og krafti. De preganglionære nervefibrene vil da stimulere de postganglionære nervefibrene i binyremargen ved å frigjøre avetylkolin. Acetylkolin vil depolarisere cellemembranen til margcellene, noe som leder til innstrømming av Ca2+og eksocytose av katekolaminer.

Adrenalin og noradrenalin binder seg til adrenerge reseptorer i målcellene som kalles alfa- og betareseptorer. Dette er to reseptorgrupper som også har sine undergrupper, alfa-1, alfa-2, beta-1 og beta-2.

  • Arterioler i skjelettmuskulatur, glatte muskelceller i bronkiolene har beta-2-reseptorer, og stimulering fra adrenalin på disse vil hemme aktivitet i cellene. Dette vil kunne gi økt blodtilførsel til skjelettmuskulatur pga dilatering av arterioler og større diameter i bronkiolene slik at mer oksygen kommer ned i lungene. Skjelettmuskulaturen har i tillegg alfareseptorer, som hovedsaklig vil stimulere til aktivitet når de binder til seg adrenalin. Effekten på skjelettmuskulaturen av adrenalin er derfor avhengig av konsentrasjonen i blodet. Høye nivåer vil gi mer stimulering av alfareseptorene, slik at arteriolenes dilatering vil typisk avta jo høyere konsentrasjonen av adrenalin er.
  • Hjertets glatte muskulatur, sinusknuten og hjertets ledningssystem har beta-1-reseptorer, og stimulering av adrenalin her vil gi økt aktivitet i cellene, og dermed økt kraft og slagfrekvens i hjertet.
  • Alfareseptorer har vi også i glatt muskulatur i fordøyelseskanalens lukkemuskler, og stimulering av adrenalin her vil gi økt aktivitet.
  • Stimulering av alfareseptorer vil generelt stimulerer til økt aktivitet i cellene. Disse reseptorene finner vi i de fleste arterioler i kroppen, og stimulering av adrenalin og noradrenalin vil føre til kontraksjon.

Disse reseptorene er spesifikke mål for legemidler ved sykdommer i hjerte, kar og lunger, og kan virke ved å f.eks senke blodtrykket og hjertets slagkraft og frekvens, eller få lungens bronkioler til å dilatere ved f.eks astma. Adrenalin og noradrenalin vil stimulere eller hemme disse reseptorene, noe som kan føre til økt minuttvolum, årvåkenhet, dilaterte pupiller, blek, kald og klam hud, økt blodsukker og økt nedbryting av fettvev.

Effektene av adrenalin:

  • Økt nedbryting av glykogen og økt glukoneogenese vil øke blodsukkeret.
  • Økt nedbryting av fett fra fettvev vil gi økte mengder fettsyrer i blodet, og dermed økt bruk av fett som energiforbruk. Dette vil spare glukose, og totalt fører det til økte nivåer av fettsyrer og glukose i blod.
  • Stimulering av beta-1 reseptorer i hjertets glatte muskellag vil øke slagkraft og slagfrekvens. Det vil da pumpes mer blod og minuttvolumet øker.
  • Blodtrykket øker pga forrige punkt, i tillegg vil stimulering av alfareseptorer i arteriolenes glatte muskelceller gi økt perifer motstand. Totalt gir det en økning i blodtrykket.
  • Adrenerge nervefibre stimulerer retikulærsubstansen i hjernen slik at vi blir mer årvåkne.

Hensikten med alle disse effektene er å øke kroppens beredskap til å møte på tøffe fysiske og psykiske påkjenninger.

 Kilder:

Sand, O. Sjaastad, Ø, V. Haug, E. (2010). Menneskets fysiologi (1 utgave, 6 opplag). Oslo: Gyldendal Norske Forlag AS

Hall, J, E. Guyten, A, C. (2006) Guyton and Hall’s Textbook of Medical Physiology (12th edition)

www.britannica.com

www.wardelab.com